Larry Daley (Ben Stiller) es ascendido a director de actividades nocturnas del Museo de Ciencias Naturales de Nueva York. Sin embargo, su entusiasmo por el cargo se verá coartado cuando descubra que la tabla de Ahkmenrah, que hace que la estatuas cobren vida durante la noche, está funcionando mal: provoca que las exposiciones actúen salvajemente y hasta que ataquen a quienes van a recorrer el museo.
Larry quiere evitar esto a toda costa y para eso buscará la solución en otra institución famosa: el Museo Británico de Londres. En un intento desesperado por proteger su tesoro, viajará a Europa junto con algunos de sus amigos (el faraón Ahkmenrah, Atila, Theodore Roosevelt, Jedediah Smith, Octavius y Sacagawea) para que alguien lo ayude a reparar la tabla. Allí conocerán a Sir Lancelot y a otros personajes del antiguo Egipto.
En la que podría ser la última parte de la saga, se puede ver la última aparición en cine del fallecido Robin Williams (en el papel de Roosevelt) y a Stiller con dos personajes: además de a Daley, interpreta a Laa, un divertido cavernícola con necesidad de ser querido.